Miladi 360 yılında inşa edilen Ayasofya, Kutsal Bilgelik anlamına gelir. Bu ilk yapı 404’teki ayaklanmada isyancılar tarafından yıkıldı. 415’de ikinci bina inşa edildi. 532’de ikinci Ayasofya’da I. Justinianus döneminde Nika İsyanı’ndaki yangında yakılıp yıkıldı. Aynı imparator üçüncü ve tamamen farklı bir bina inşa etti. Günümüzdeki yapının temelleri bu binaya aittir. 550’lerdeki büyük İstanbul depremleri ana kubbede çatlaklara neden oldu. 558’deki depremde tamamen çöktü ve tekrar yapıldı. Haçlı Seferi sırasında İstanbul’u ele geçiren Latinler, onu Katolik Kilisesine bağlı bir katedrale dönüştürdüler. 1261’de bu istilaya son verildiğinde harap bir haldeydi. 1344’deki depremde kubbede yeni çatlaklar oluştu. Birkaç yıl sonra yıkıldı ve tekrar yapıldı.
29 Mayıs 1453’te Sultan Mehmet Han’ın İstanbul’u fethetmesiyle bina “kılıç hakkı” olarak sultanın mülkü oldu. Sultan şehre girdiğinde ilk namazını burada kıldı. Onun emriyle cami olarak düzenlendi ve fetihten sonraki ilk Cuma namazı 1 Haziran 1453’te kılındı. Hutbeyi Akşemseddin Hazretleri okudu, namazı Fatih Sultan Mehmet kıldırdı. Bina yine harap bir haldeydi. Sultan, Ayasofya-i Kebir Camii Vakfı’nı kurdu. İlk minaresini, içine minber ve mihrabını, medrese ve kütüphanesini de ekleyerek külliyeye dönüştürdü. Burayı fethin sembolü olarak kıyamete kadar cami kalması için vakfetti.
Osmanlı padişahlarının hepsi bu yüzden buraya destek verecekti.
Sultan II. Beyazıt ikinci bir minare ekletti. Sultan II. Selim devrinde Mimar Sinan, dış istinat yapılarıyla binayı sağlamlaştırdı. Bu sayede büyük İstanbul depremlerini atlattı. Sultan I. Ahmet döneminde geniş çaplı tamir ve bakım çalışması yapıldı. Sultan III. Ahmet hünkar mahfilini yeniledi. Sultan I. Mahmut, bir kütüphane ile binanın yanına bir medrese, bir imarethane ve bir şadırvan ekletti. Sultan II. Mahmut büyük çaplı tamir ve bakım çalışması yaptırdı. Sultan Abdülmecid’in emriyle en köklü restorasyonlarından biri yapılacaktı. Bunun için İtalyan mimar Fossati görevlendirildi. İstanbul işgali sırasında Sultan Vahideddin şahsını korumakla görevli 700 askeri Ayasofya’ya göndererek “Çan takmak isteyenlere ateş edin!” emrini verdi.
1930 yılında bina restorasyon için halka kapatıldı. Restorasyon Amerikan Bizans Enstitüsü’ne verildi. 1934’te Bakanlar Kurulu kararıyla müzeye çevrildi. Sultan Abdülaziz su yolları, şadırvan ve sultan türbelerinin tamiri yaptırdı. Medrese tekrar inşa etti. 1894’teki depremde Ayasofya da büyük zarar gördü. II. Abdülhamid tarafından esaslı bir tamir yapıldı.
1985’te UNESCO Dünya Kültür Mirası listesine girdi. 10 Temmuz 2020’de Danıştay 10. Dairesinin, Bakanlar Kurulu kararını iptal etmesiyle Ayasofya’nın cami olmasının önündeki engel kalktı. Cumhurbaşkanlığı kararıyla cami olarak hizmete açılması için Diyanet İşleri Başkanlığı’na devredildi. 86 yıllık aranın ardından Ayasofya-i Kebir Cami-i Şerifi olarak 24 Temmuz’da kılınan cuma namazıyla ibadete açıldı.
